중증 약물 유발 신경학적 장애
미국 제약
. 2023;48(1):HS11-HS16.
약물 유발 신경학적 장애는 중추신경계(CNS)에 대한 의도하지 않은(의인성) 또는 예상치 못한 영향으로 인해 발생할 수 있습니다. 종종 독성의 메커니즘은 약물의 약리학의 확장입니다. 이러한 장애는 다양한 상태를 포함합니다. 심각한 것으로 간주되는 환자는 ICU에 입원해야 합니다. 증상을 감별하고 원인 물질을 식별하는 것은 관리에 필수적입니다. 이 기사에서는 세로토닌 증후군(SS), 신경근 악성 증후군(NMS), 악성 고열증(MH), 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES) 및 발작(모두 심각한 것으로 간주됨)에 대해 논의할 것입니다.
세로토닌 증후군
SS는 자율신경계, 행동계 및 신경근 증상을 초래하는 중추 및 말초 시냅스 내 세로토닌 과잉행동을 유발하는 중증의 약물 유발 중독증입니다. 1 번 테이블 ). 1-3 내장의 엔테로크로마핀 세포는 혈관 수축, 위장 운동 및 혈소판 응집을 자극하는 신체 순환 세로토닌의 대부분을 생성합니다. 하나 CNS에서 세로토닌은 흥분성 신경 전달 물질로 작용하여 정동, 운동 톤, 공격성, 온도 조절 등을 조절하는 데 도움을 줍니다. 1,3,4 과소보고 및 오진으로 인해 발병률을 판단하기 어렵습니다. 연구에 따르면 2013년 세로토닌 작용제를 사용하는 상업 보험 환자의 SS 발생률은 0.1% 미만으로 드물게 발생했습니다. 5
세로토닌 작용제의 시작, 증가 또는 추가는 SS 발생 가능성을 증가시킵니다. 56건의 치명적인 SS 사례에 대한 체계적 검토에서 2개의 동시 세로토닌제가 환자 사망의 50%의 원인이었고, 3개 이상의 동시 세로토닌제(34%)가 그 뒤를 이었습니다. 6 그러나 단일 세로토닌제 복용은 사망자의 16%를 차지했습니다. 6 세로토닌 재흡수를 억제하는 제제에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(예: 플루옥세틴, 시탈로프람), 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(예: 벤라팍신, 둘록세틴), 오피오이드 진통제(예: 펜타닐, 메페리딘), 세로토닌 조절제(예: 트라조돈, 네파조돈)가 포함됩니다. , 삼환계 항우울제(예: 아미트립틸린, 노르트립틸린), 사환계 항우울제(예: 아목사핀), 5-HT3 수용체 길항제(예: 온단세트론, 그라니세트론), 세인트 존스 워트, 코카인, 리세르그산 디에틸아미드(LSD로도 알려짐), 3,4-메틸-엔디옥시-메탐페타민(MDMA라고도 함). 3,4,6,7 세로토닌 수용체를 작용시키는 작용제는 항간질제(예: 발프로산, 카르바마제핀), 부스피론, 맥각 알칼로이드 유도체(예: 메틸에르고노빈, 에르고타민) 및 리튬을 포함합니다. 3,4,6,7 세로토닌 방출을 증가시키는 작용제는 암페타민 및 암페타민 유도체(예: 카티논, 펜터민), 덱스트로메토르판, 도파민 작용제(예: 로피니롤, 로티고틴), 에탄올, 미르타자핀 및 페닐에틸아민을 포함합니다. 3,4,6,7
자율신경 불안정성, 정신 상태 변화, 신경근 기능 항진의 평가는 SS의 감별 진단을 가능하게 합니다. 1,3,4 증상은 경증(즉, 불안, 발한, 과반사, 간대성 근경련 또는 떨림)에서 중증(즉, 혼수 상태, 호흡 부전, 강직, 중증 고열[³104°F/40°C] 또는 긴장 간대 발작)까지 다양할 수 있습니다. 1,3,4 확진 진단 검사가 없기 때문에 다른 질병 상태를 배제하고 헌터 세로토닌 독성 기준을 사용하여 진단합니다. 하나 이러한 기준에는 관찰된/유도성 간대성 간대 및/또는 초조 및 과반사와 함께 세로토닌 작용제의 사용이 포함됩니다. 1,3,4 증상 발현은 치료 경험이 없는 환자에서 세로토닌 작용제를 섭취한 후 또는 용량을 증량한 후 몇 분에서 몇 시간 내에 나타날 수 있습니다. 1,3,4
1차 치료는 원인 물질의 중단이며, 초조, 고열, 자율신경 불안정을 대상으로 하는 지지 요법이 뒤따릅니다. 하나 비약물적 치료 옵션에는 냉각 조치, 산소, IV 수액 및 지속적인 심장 모니터링이 포함됩니다. 심한 초조 증상이 있는 환자의 경우 벤조디아제핀(예: 초기 용량의 디아제팜 10mg~20mg IV, 치료 진정이 될 때까지 5~10분마다 반복)을 고려해야 합니다. 3,4,8 중증 증상이 지속되면 세로토닌(5HT-2A) 수용체 길항제(예: 초기 용량은 cyproheptadine 12mg 경구 투여, 이후 증상 지속 시 2시간마다 경구 2mg[1일 최대 용량 32mg])을 사용할 수 있습니다. 3,4,8 환자가 monoamine oxidase inhibitor로 유도된 저혈압이 있는 경우 직접 작용하는 sympathomimetic이 제안됩니다. 4 환자의 고혈압과 빈맥이 심하면 속효성 심혈관제를 사용해야 한다. 3,4,8 비탈분극제는 심한 고열증 환자에서 사용될 수 있으며 IV intralipid 요법은 다른 치료에 반응하지 않는 혈역학적 불안정성에서 사용될 수 있습니다. 3,4,8
SS 환자를 치료할 때 피해야 할 몇 가지 약물이 있습니다. 비스테로이드성 항염증제(NSAID)와 같은 해열제는 효과가 없을 가능성이 높습니다. 고열은 면역학적 반응이 아니라 근육 수축과 경련에서 비롯되기 때문입니다. 단트롤렌은 간질과 경련 완화에 효과가 없는 것으로 입증되었습니다. 3,4,8 프로프라놀롤은 잠재적으로 빈맥을 유발하고 저혈압을 악화시킵니다. 3,4,8 브로모크립틴은 세로토닌 작용제이기도 하기 때문에 SS의 세로토닌 작용을 합성할 수 있습니다. 석시닐콜린은 고칼륨혈증과 부정맥을 유발할 위험이 있습니다. 3,4,8
신경이완제 악성 증후군
NMS는 일반적으로 항도파민성 약물 사용과 관련된 심각한 약물 부작용입니다(참조: 표 2 ). 이는 일반적으로 항정신병약의 사용에서 볼 수 있으며 흑질선조체, 시상하부 및 중변연계/피질 경로에서 도파민-2(D2)를 길항하는 약물 또는 레보도파와 같은 도파민 작용제의 중단과 관련이 있습니다. 5 NMS의 병인은 알려져 있지 않습니다. D2 수용체의 과도한 도파민 차단, D2 수용체의 유전적 다형성, sympathoadrenal hyperactivity, 근골격 섬유의 소인 등 몇 가지 제안된 이론이 존재합니다. 보고된 NMS 발생률은 알려져 있지 않지만 2세대 항정신병약의 경우 0.03%로 추정되며 사망률은 5.6%입니다. 5
발병까지의 평균 시간은 새로운 약물을 시작한 후 첫 주 이내입니다. 6 NMS의 일반적인 증상으로는 '리드 파이프' 근육 경직, 고열, 정신 상태 변화, 크레아틴 키나아제 상승으로 인한 자율신경 불안정성 등이 있습니다. 5 다른 잠복 증상으로는 삼킴곤란과 침출액(클로자핀에 의해 유발된 경우 더 두드러짐)이 포함될 수 있습니다. 5
그만큼 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼 , 제5판(DSM-5), NMS의 기준은 고열(최소 2회 구강 온도 >100.4˚F/38.0˚C) 및 전신 근육 경직 또는 상승된 크레아티닌 포스포키나제 중 2가지 이상, 정신 상태의 변화입니다. , 빈맥, 발한, 혈압 상승 또는 혈압 변동, 요실금, 창백 또는 빈 호흡. 7 CNS 감염, 리튬 중독, 열 쇼크, 치명적인 긴장증, 중추 항콜린성 증후군 및 악성 고열증과 같은 근육 강직 및/또는 고열이 두드러지는 상태는 감별 진단에서 배제되어야 합니다. 7
치료는 Woodbury 단계로 분류되는 중증도를 기반으로 합니다(참조: 표 3 ). 모든 단계에서 지지 요법을 제공하고 모든 의심되는 위반 인자를 줄이거나 중단하는 것이 좋습니다. 5 IV-V기 환자의 관리에는 IV 수액 추가 및 냉각 조치가 포함됩니다. Bromocriptine은 IV 및 V 단계에서 사용되며 D2 수용체에서 작용제로 작용하여 과도한 도파민 차단을 역전시킵니다. 단트롤렌은 고열증 환자의 V기 치료에 사용됩니다. 골격근에 작용하여 칼슘 이온의 방출을 방해하여 이완을 일으킵니다. 5
악성고열증
MH는 희귀하고 약물 유발 유전적 골격근 질환으로 수술실에서 가장 자주 발생합니다. 1:10,000에서 1:150,000 전신 마취제 사이에서 발생하는 것으로 추정됩니다. 사례의 가장 높은 비율은 여성 및 소아과 환자에 비해 남성에서 발생합니다. MH의 사망률은 약 4%입니다. 8
MH는 유전되는 특성이며 특정 유전 변이와 밀접하게 연결되어 있습니다. 유전자 검사가 가능하고 MH에 병원성인 유전적 변이가 확인되면 고위험 상태를 확인할 수 있습니다. 8 촉발제에는 모든 할로겐화 흡입 마취제(예: isoflurane, sevoflurane, desflurane) 및 탈분극성 신경근 차단제인 succinylcholine이 포함됩니다. 9
초기 제시는 촉발제에 의해 방출된 증가된 칼슘에 대한 보상으로서 골격근 세포 내의 증가된 대사 활동으로부터 기인한다. 이것은 산소 소비와 이산화탄소 생성을 증가시킵니다. MH의 고전적인 진단 기능에는 호기말 이산화탄소, 심박수 및 체온이 설명할 수 없고 예기치 않게 증가하는 것이 포함됩니다. 8 유발 인자에 대한 노출 내에서 10분 내에 발병하거나 몇 시간 동안 지연될 수 있습니다. 일반화 된 근육 강직은 일반적으로 MH가 돌이킬 수 없다는 표시입니다. 추가 합병증으로는 호흡성 산증, 고칼륨혈증, 부정맥, 미오글로빈뇨, 파종성 혈관내 응고 및 구획 증후군이 있습니다. 8
관리에는 반응을 즉시 역전시키고 관련 증상을 치료하는 것이 포함됩니다(참조: 표 4 ). 24시간 동안 대사 안정성, 심부 온도 <100.4°F/38°C, 크레아틴 키나아제가 계속 감소하고 진행 중인 미오글로빈뇨의 증거가 없으며 근육 경직이 완화될 때까지 계속합니다. 10 아세트아미노펜이나 NSAID와 같은 해열제에 대한 증거는 적습니다. 고열은 골격근에 의한 과도한 열 생성과 관련되어 있어 이론적인 이점이 부족하기 때문입니다. 10 단트롤렌(Dantrolene)과 과호흡이 치료의 우선순위가 되어야 하며, 신속하게 실시하면 생명을 위협하는 고열증의 발병을 예방할 수 있습니다.
가역적 후두뇌병증 증후군
PRES는 젊은 성인이나 중년 성인에서 흔히 볼 수 있는 심각한 신경학적 상태이며 여성에서 더 많이 발생합니다. 열하나 적절하게 치료하지 않으면 사망률은 3~6%로 추정됩니다. 대부분의 환자는 완전한 회복을 할 수 있습니다. 12
PRES의 일반적인 원인에는 고혈압, 신부전, 자간증, 패혈증, 자가면역 질환 및 여러 약물에 대한 노출이 포함됩니다. 표 5 ). 열하나 PRES의 발달은 무질서한 뇌혈관 자가조절, 혈장 일혈로 이어지는 혈액-뇌 장벽 파괴, 간질성 혈관성 부종으로 이어지는 혈관 투과성을 증가시키는 사이토카인의 방출의 조합으로 인한 것으로 생각됩니다. 12
PRES와 관련된 증상은 뇌병증, 발작, 두통 및 시각 증상입니다. 열하나 PRES는 증상 및 위험 요인을 제시하고 영상(CT 및 MRI)에 의해 뒷받침되어야 하는 임상 방사선학적 진단입니다. MRI에서 발견되는 특징적인 특징은 양측성 고밀도이며, 일반적으로 두정후두부에서 혈관성 부종을 나타냅니다. 열하나
PRES 관리에는 지지 요법과 의심되는 원인의 제거 또는 역전이 포함됩니다. 지지 요법에는 전해질 이상 교정, 수액 소생 제공, 처음 몇 시간 동안 20%~25% 목표로 급성 고혈압을 점진적으로 줄이는 것이 포함됩니다. 열하나 가능한 약물 요법은 다음에 나열되어 있습니다. 표 6 .
발작
약물 유발 발작(DIS)은 급성 또는 만성 치료 후 또는 CNS 제제, 항균제, 항바이러스제, 심혈관제, 면역억제제, NSAID, 독소 및 독극물을 포함한 많은 약물의 갑작스러운 중단 후에 발생할 수 있습니다. 13-16 DIS는 자기 제한적일 수 있지만 장기간의 발작 활동은 저산소증, 저혈압, 폐 흡인, 고열, 횡문근 융해증 및 대사성 산증을 유발할 수 있습니다. 14 DIS의 발병률은 새로 발병한 발작의 6%, 간질 지속증 환자의 최대 9%로 추정됩니다. 14
약물이 발작을 유발하는 기전은 다양합니다(참조: 표 7 ). 변경된 뇌파 활동은 흥분성(즉, 글루타메이트, N -메틸-d-아스파르테이트) 또는 억제성(즉, 감마 아미노부티르산, 글리신) 신경전달물질. 억제 또는 흥분 경로를 줄이면 발작이 유발됩니다. 13.14 발작에 역할을 하는 것으로 알려진 다른 신경 전달 물질로는 노르에피네프린, 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, 히스타민 및 아데노신이 있습니다. 14 또한 발작은 혈액 관류 이상과 중추신경계로의 산소 공급, 대사 장애(예: 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저혈당증)로 인해 발생할 수 있습니다. 14
초기 치료에는 환자의 혈압과 심박수를 안정화하고 적절한 산소를 공급하며 대사 불균형을 교정하는 것이 포함됩니다. 14.17 초기 항경련제 요법에는 IV 벤조디아제핀이 포함됩니다. 4~5분마다 로라제팜 4mg을 투여하는 것이 바람직합니다. 그러나 IV 액세스가 가능하지 않은 경우 midazolam 5mg IM을 사용할 수 있습니다. 이소니아지드 유발 발작의 경우, 피리독신을 추가해야 하며, 이소니아지드 양에 따라 그램 단위로 투여하거나 최대 5g까지 25mg/kg IV를 투여해야 합니다.
결론
약물로 인한 신경독성은 심각할 수 있으며 적절하게 치료하지 않으면 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다. 적절한 치료를 시행할 수 있도록 각기 다른 독성과 관련된 징후와 증상을 식별할 수 있는 것이 중요합니다. 대부분의 약물 유발 독성에서 첫 번째 접근 방식은 원인 물질을 제거하고 지지 요법을 제공하는 것입니다. 약사는 약물 유발 독성을 식별하고 다양한 치료 전략을 아는 데 중요한 역할을 합니다.
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