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제1형 진성 당뇨병 지연을 위한 잠재적 제제

미국 제약. 2022;47(11):24-26.

개요: 자가면역 질환인 제1형 진성 당뇨병(T1DM)은 미국에서 100만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치며, 이들 환자의 약 50%는 혈당 상승과 관련된 합병증을 일으킬 것입니다. 현재 T1DM의 발병 또는 진행을 지연시키는 FDA 승인 치료법은 없습니다. 그러나 임상 시험에서 효능을 보인 단클론 항체인 테플리주맙은 FDA에서 검토 중입니다. 승인되면 테플리주맙은 T1DM에 대한 최초의 질병 수정 요법이 될 것입니다. 환자에 대한 접근성이 높기 때문에 약사는 이 약제의 사용이 가장 유익한 환자를 조기에 식별할 수 있습니다.

신체가 설탕을 에너지로 전환하는 방식을 손상시키는 만성 건강 상태인 당뇨병은 미국에서 3,700만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미칩니다.¹ 당뇨병에는 1형 당뇨병(T1DM), 2형 당뇨병(T2DM) 및 임신성 당뇨병(GDM)의 세 가지 주요 유형이 있습니다. T1DM은 신체의 인슐린 생산 세포(베타 세포)가 자가 면역 과정을 통해 T 세포의 공격을 받을 때 발생합니다. 인체의 췌장 베타 세포에서 생성되는 호르몬인 인슐린은 포도당을 생존에 필수적인 에너지로 전환하는 데 필요합니다. 보다 구체적으로, 인슐린은 포도당 수송체의 원형질막으로의 전위를 통해 세포막을 가로질러 포도당 수송을 자극합니다. 이 과정을 통해 포도당은 근육, 간, 지방 세포에 들어가 에너지로 사용됩니다. 혈당 수치를 조절하기 위한 자체 인슐린을 생산할 수 없기 때문에 T1DM 환자는 외인성 인슐린을 매일 여러 번 주사하거나 지속적으로 인슐린을 주입해야 합니다.

이전에 알려진 소아 당뇨병 , T1DM은 일반적으로 어린이와 젊은 성인에서 진단되며 피크 연령은 약 13~14세입니다.^둘 췌장 베타 세포의 손상은 증상이 나타나기 몇 달에서 몇 년 전에 시작되므로 일단 증상이 나타나면 매우 심각할 수 있습니다. 성인에서 T1DM의 유병률은 5%에서 10%입니다.

이에 비해 T2DM도 신체의 인슐린 조절 장애로 인해 발생하지만 조절 장애는 T1DM의 인슐린 생산 손실과는 반대로 인슐린에 대한 신체의 저항 때문입니다.^둘 T1DM과 달리 T2DM은 일반적으로 수년에 걸쳐 발생하며 어린이보다 성인에게 더 많이 발생합니다. 당뇨병의 세 번째 주요 유형인 GDM은 당뇨병 병력이 없는 임산부에게서 발생할 수 있습니다. GDM의 정확한 원인은 불분명하지만 이 상태는 임신 중에 발생하는 주요 호르몬 변화로 인한 것으로 생각됩니다.

유전적 및 환경적 요인이 T1DM 및 T2DM 발병 위험에 기여하며 유전자 다형성으로 인해 영향을 받는 가까운 친척이 있는 소아에서 T1DM의 위험이 더 높습니다.^둘 고혈당증의 증상이 눈에 띄지 않고 고혈당이 치료되지 않으면 환자는 당뇨병성 케톤산증(DKA)과 같은 생명을 위협하는 급성 합병증의 위험이 있습니다. 당뇨병이 있는 사람은 누구나 DKA가 발생할 위험이 있지만 인슐린 생산이 없기 때문에 T1DM 환자는 T2DM 환자보다 DKA가 발생할 가능성이 훨씬 높습니다. 실제로 진단되지 않은 T1DM 환자의 첫 징후인 경우가 많습니다.^삼 통제되지 않은 당뇨병의 장기적인 합병증에는 신체의 크고 작은 혈관 손상이 포함되며 잠재적으로 심장마비, 뇌졸중, 실명 및 신장 손상으로 이어질 수 있으며 이러한 합병증의 위험은 당뇨병을 치료하지 않은 상태로 오래 둘수록 증가합니다. 연구에 따르면 급성 및 만성 합병증을 예방하는 가장 좋은 방법은 약물 치료 및 생활 방식 수정을 통해 혈당 수치를 엄격하게 조절하는 것입니다.⁴

T1DM에 대한 현재 치료 옵션

췌장 베타 세포의 완전한 파괴와 적절한 섬 세포 복구 메커니즘의 결여는 궁극적으로 T1DM에서 혈당 조절 장애를 초래합니다.⁵ 외인성 인슐린 대체 요법은 T1DM 환자에게 필수적입니다. T1DM의 보조 요법에 대해 FDA가 승인한 유일한 옵션은 프람린타이드입니다. 현재 미국에서 임상적 사용이 승인되지는 않았지만 전체 췌장 이식 및 췌장 섬 세포 이식은 T1DM 치료를 위한 잠재적인 옵션입니다.

섬 세포 이식은 많은 문제에 직면해 있습니다. 미국에서 T1DM에 대한 표준 치료법이 아니며 실험적인 것으로 간주되기 때문에 참여 병원은 임상 연구를 수행하기 위해 FDA의 허가를 요청해야 합니다. 추가적인 어려움으로는 이식 후 불량한 혈관 생착, 이식 후 광범위한 랑게르한스 섬 사망, 이식 후 사용 가능한 랑게르한스 섬의 부족, 일치하는 기증자의 필요성이 있습니다. 그러나 효능을 향상시키기 위해 섬 이식에 대한 줄기 세포의 이점을 활용하려는 노력이 이루어지고 있습니다.⁵

Pramlintide는 자연적으로 발생하는 호르몬 아밀린의 작용을 모방하여 식사 후 인슐린을 보충하고 혈류의 포도당을 조절하는 아밀린 유사체입니다. Pramlintide의 세 가지 기본 작용 메커니즘은 1) 위장 비우기 지연, 2) 식사 후 호르몬 글루카곤 분비 억제, 3) 포만감 증가입니다. 임상 시험에서 A1C의 감소와 약간의 체중 감소가 입증되었지만 프람린타이드의 부작용과 추가 주사의 필요성으로 인해 이 제제의 임상적 사용이 제한되었습니다.^6.7

T2DM 환자의 경우 인슐린 요법 시작 결정은 질병의 중증도에 근거하지만, T1DM의 특징은 베타 세포 기능이 없거나 거의 없기 때문에 진단 즉시 인슐린 치료가 T1DM 환자에게 필수적입니다. 인슐린 대체 요법은 일반적으로 기저(지속형) 인슐린과 볼루스(속효성) 인슐린으로 구성됩니다.⁶ 기초 인슐린은 건강한 췌장이 낮 동안 생성하는 배경 인슐린을 모방하는 반면, 볼루스 인슐린은 혈당 상승(예: 식사 후)을 관리합니다. T1DM의 병태생리학 때문에 급성 합병증을 예방하기 위해 이러한 환자들이 매일 인슐린 요법을 받는 것이 필수적입니다. 그러나 인슐린 요법이 고혈당증을 조절하여 합병증의 발병을 지연시킬 수는 있지만 T1DM의 치료법이 아니며 발병을 늦추지도 않는다는 점에 유의하는 것이 중요합니다.

미국당뇨병학회(ADA)는 환자의 당화혈색소 목표와 자가 관리 능력에 따라 약물 치료의 강도를 개별화할 것을 권장합니다. 인슐린 요법과 함께 ADA 지침은 의료 및 영양 요법과 함께 생활 방식 수정(예: 운동)을 채택할 것을 권장합니다.⁶

테플리주맙 소개

T1DM의 시작 또는 진행을 지연시키기 위한 현재 옵션이 제한적으로 보일 수 있지만 낙관적인 이유가 있습니다. 인간화 항-CD3(분화 3군) 단클론 항체인 Teplizumab은 현재 T1DM을 예방하는 능력에 대해 평가되고 있으며 데이터는 유망해 보입니다. 그 작용 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 그림 1 테플리주맙은 CD8+ T 림프구(베타 세포를 죽이는 이펙터 세포)를 활성화, 신호 및 유전자 세포 발현 감소를 통해 변형시켜 췌장 베타 세포의 자가면역 파괴를 줄입니다.⁸ 이것은 적어도 부분적으로 CD8 이펙터 T 세포의 부분적 또는 일시적 고갈을 통해 T1DM에서 유리한 결과를 초래하는 것으로 생각됩니다.⁹

T1DM의 높은 유병률과 치료 또는 진행 지연을 위한 제한된 수의 옵션을 고려할 때 테플리주맙과 관련된 여러 임상시험을 포함하여 대안을 찾기 위해 많은 연구가 수행되었습니다. 이전 연구에서는 테플리주맙이 T1DM에서 인슐린 생산을 연장한다는 것을 입증할 수 있었습니다.⁸ 그러나 테플리주맙 예방 연구는 T1DM 발병 위험이 높은 어린이와 성인의 질병 진행을 지연시키거나 예방하는 테플리주맙의 능력을 테스트한 최초의 연구였습니다. T1DM의 장기 합병증 위험을 고려할 때 질병 진행을 지연하면 환자의 수명과 삶의 질에 광범위한 이점이 있을 수 있습니다.

Teplizumab에 대한 증거

Herold와 동료들은 임상 질환 발병 위험이 높은 T1DM 환자의 친척(즉, 자가항체가 2개 이상인 T1DM 환자의 친척)을 대상으로 테플리주맙에 대한 2상, 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 시험을 실시했습니다. 및 비정상적인 혈당 수치).¹⁰ 76명의 환자가 14일 단일 코스의 테플리주맙(n = 44) 또는 위약(n = 32) 치료에 무작위로 배정되었습니다. 치료는 T1DM의 진단 시간을 지연시키는 것으로 밝혀졌습니다. T1DM으로 진단된 환자는 테플리주맙 그룹에서 더 적었고(43% 대 72%), 진단까지 걸린 시간 중앙값은 테플리주맙 그룹에서 더 길었습니다(48.4개월 대 24.4개월). ). 테플리주맙의 이점은 투여 후 처음 3년 이내에 가장 큰 것으로 나타났으며 T1DM의 진단 지연 중앙값은 2년이었습니다. Teplizumab 치료는 15일까지 정상으로 돌아온 림프구 수의 감소와 관련이 있었습니다. 두 치료군 사이에 감염률의 결과적인 차이는 없었다.¹⁰

위에서 언급한 실험 참가자에 대한 확장된 후속 분석에서 Sims와 동료들은 테플리주맙의 이점이 증가하고 장기간 지속되는 것을 발견했습니다.^열하나 이 연구는 테플리주맙으로 당뇨병의 지속적인 지연을 보여주었고, 진단까지의 평균 시간은 대략 5년(vs. 위약 그룹의 경우 2.3년)뿐 아니라 개선된 인슐린 생산 속도와 함께 나타났습니다.^열하나 Herold와 Sims는 더 오랜 기간 동안 지속적인 질병 지연을 보기 위해 시험 포함에 계속 동의하는 환자를 대상으로 6개월마다 후속 조치를 계속할 계획입니다.

Sims와 동료들은 대사 종료점이 고위험 환자의 치료 3개월 이내에 베타 세포 감소에 대한 테플리주맙의 효과를 감지하는지 여부를 결정하기 위해 또 다른 연구를 수행했습니다.¹² 연구진은 포도당과 C-펩티드 반응 곡선을 사용하여 테플리주맙이 급격한 대사 감소를 지연시키고 3개월 이내에 대사 상태를 개선함을 입증했습니다.¹²

현재 진행 중인 연구와 관련하여 ClinicalTrials.gov에는 새로 진단된 T1DM 환자에서 테플리주맙의 효능과 안전성을 조사하는 3상 시험 PROTECT(PROvention T1D Trial Evaluating C-peptide with Teplizumab)가 나열되어 있습니다.¹³

테플리주맙을 사용한 치료가 고위험 연구 참가자의 임상 T1DM 진단을 지연시켰다는 유망한 데이터에도 불구하고 이 제제는 아직 승인 과정을 거치고 있기 때문에 환자에게 사용할 수 없습니다. FDA는 테플리주맙에 대한 생물의약품 허가 신청에 대한 검토를 연장했으며 새로운 PDUFA(처방약 사용자 수수료법) 날짜는 2022년 11월 17일입니다.¹⁴ FDA가 승인하면 테플리주맙은 T1DM에 사용하기 위한 최초의 질병 수정 요법이 될 것입니다.

약사의 역할

미국에서 100만 명이 넘는 사람들이 T1DM을 앓고 있으며 이들 중 약 50%가 이 질병이 진행되는 동안 합병증이 발생합니다.^15.16 진행을 늦추는 것을 포함하여 T1DM 관리에서 약사의 역할은 계속 확장될 것입니다.

이 글을 쓰는 시점에서 테플리주맙은 여전히 FDA 승인을 기다리고 있습니다. 그러나 약사는 이 작용제에 대한 이용 가능한 정보를 숙지해야 합니다. 약물 전문가로서 약사는 새로운 치료법과 당뇨병 약물 요법의 변화하는 환경을 파악해야 합니다. 테플리주맙이 처음 3년 동안 가장 큰 이점을 제공하는 것으로 나타났음을 감안할 때 환자의 조기 식별이 가장 중요할 것입니다. 약사는 많은 환자가 의료 시스템에서 가장 쉽게 접근할 수 있는 접점이며 테플리주맙 요법이 가장 유익한 환자를 조기에 식별할 수 있는 능력을 갖추고 있습니다.

결론

질병 조절제의 가용성은 T1DM 관리에 대한 접근 방식에 큰 변화를 가져올 수 있습니다. FDA 승인을 받으면 테플리주맙은 많은 T1DM 환자의 건강 결과와 삶의 질에 긍정적인 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 테플리주맙 사용으로 가장 큰 혜택을 볼 수 있는 환자를 조기에 식별하는 것이 매우 중요합니다.

참조

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