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상염색체 우성 PKD에 대한 치료 평가

미국 제약 . 2024;49(12):HS-11-HS-16.

개요: 미국 내 약 140,000명의 사람들이 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)을 앓고 있습니다. ADPKD는 점진적으로 쇠약해지는 유전 질환이자 말기 신장 질환의 네 번째 주요 원인입니다. 현재 ADPKD에 대해 FDA가 승인한 유일한 치료법은 tolvaptan(Jynarque)입니다. 최근 연구에서는 ADPKD에 대해 용도를 변경할 수 있는 다른 잠재적 치료법을 조사했습니다. 임상 연구에서는 신장의 양과 질병 진행에 다양한 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 일부 연구 약물에서는 낭종 생성을 줄이고 신장 기능 저하를 늦추는 효과가 있는 것으로 나타났습니다. ADPKD에는 치료법이 없기 때문에 저렴한 치료 옵션을 찾으면 재정적 부담을 줄이고 환자 결과를 개선하며 의료 비용을 줄일 수 있습니다.

상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD)은 체액이 차 있는 비암성 낭종이 신장에 발생하여 시간이 지남에 따라 신장이 비대해지고 기능을 상실하게 되는 점진적으로 쇠약해지고 종종 고통스러운 유전 질환입니다. 미국에서는 약 140,000명이 말기 신장 질환(ESRD)의 네 번째 주요 원인인 ADKPD로 진단됩니다.^1-17

ADPKD의 치료는 증상과 합병증의 관리로 제한되어 왔습니다.^3,9,15,18,19 현재 ADPKD에 대해 FDA가 승인한 유일한 약물은 tolvaptan(Jynarque)입니다.^{5,6,12,15,19,20} 최근 연구에 따르면 몇 가지 다른 약물이 연구되고 있으며 잠재적으로 ADPKD에 대한 연구 용도로 용도가 변경되는 것으로 나타났습니다. 이 문헌 검토는 효능과 비용 효율성에 중점을 둘 것입니다.^4,9,13-15 이러한 약물에는 에베로리무스, 메트포르민, 초기 단계 임상시험에 있는 새로운 약물인 플로리진이 포함됩니다.

행동 양식

문헌검색

ADPKD 관리에 존재하는 치료 옵션을 조사하기 위해 2002년부터 2024년까지 PubMed 및 MEDLINE과 같은 데이터 소스를 사용하여 동료 검토 기사의 체계적인 문헌 검색을 수행했습니다. 검색 도구에는 다음 용어가 포함되었습니다. 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 ; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 임상 시험; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 약물 요법; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 치료 비용; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 질환 진행; 상염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 임상 증상.

포함 및 제외 기준

이러한 기준은 치료 관련 요인, 전염병학 및 질병 진행, 삶의 질 및 사회적 결정 요인, 질병 및 상태별 정보 등 포함 범주를 기반으로 했습니다. 제외 기준은 유전적 및 병리학적 초점, 환자 인구통계 및 특정 인구 집단, 더 광범위하거나 관련된 건강 상태, 기타 시스템 및 질병, 임상 및 진단 초점이었습니다(참조: 표 1 ).

결과 및 연구 요약

확립된 검색기준을 이용하여 83개의 관련 연구를 예비 검색하였다. 중복이 있거나 기준에 맞지 않는 기사는 50편을 제외했습니다. 제목과 초록을 선별하여 33개의 잠재적으로 적격한 연구를 식별했습니다. 포함 기준을 충족하지 못한 연구는 추가 읽기 후에 제외되었습니다. 포함된 5개의 연구와 11개의 다른 지원 연구가 선택되었습니다.

ADPKD 환자의 에베로리무스

에베로리무스는 시험관 내 및 생체 내에서 종양의 성장과 확산을 늦출 수 있는 mTOR(포유류 라파마이신 표적) 억제제입니다. 연구에 따르면 통제되지 않은 종양 세포 성장을 자극하고 새로운 혈관을 생성하며 세포 대사를 증가시킬 수 있는 세포 기능을 방해함으로써 효과가 있는 것으로 나타났습니다.^5.21 이는 2016년에 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 질환이 있는 위장관 또는 폐 기원의 진행성, 잘 분화된, 비기능성 신경내분비 종양 성인 환자의 치료용으로 FDA의 승인을 받았습니다.²²

실험적 및 관찰적 연구는 mTOR 경로가 낭종 성장에 중요한 역할을 한다는 것을 시사합니다.²³

2010년에 발표된 연구인 '상염색체 우성 다낭성 신장 질환 환자의 에베로리무스'에서는 ADPKD 환자의 에베로리무스와 위약을 비교하여 효능을 테스트했습니다. 2년 동안 진행된 이중 맹검, 무작위 대조 시험에서는 433명의 환자가 무작위 배정을 받았습니다. 최종 결과는 에베로리무스가 총 신장 부피의 증가를 늦추었지만 신장 손상의 진행을 늦추지는 못했다는 것입니다.²³

에베로리무스는 신장 크기 조절에 도움이 돼 어느 정도 가능성을 보였지만 부작용이 있어 장기간 사용하기에는 안전하지 않다. 가능한 급성 신장 손상은 ADPKD에서의 사용을 제한하는 많이 보고된 부작용 중 하나였습니다. 부작용으로는 백혈구감소증, 혈소판감소증, 고지혈증 등이 있었습니다. 여드름과 구내염 발생률은 연구 첫 달 동안 위약보다 에베로리무스에서 더 높았습니다. 안지오텐신 전환효소 억제제를 투여받은 일부 환자에서 말초부종뿐만 아니라 혈관부종으로 인한 면역억제 위험이 발생했습니다.^9.23

에베로리무스 2.5mg 경구용 정제의 가격은 약국에 따라 28정 공급 기준 약 13,779달러입니다. (가격은 현금 지불 고객을 위한 것이며 보험 플랜에는 유효하지 않습니다. 이 가격 가이드는 대부분의 미국 약국에서 허용되는 Drugs.com 할인 카드 사용을 기준으로 합니다.)²⁴ 이 비용은 높지만 FDA가 승인한 유일한 치료제인 톨밥탄(tolvaptan)보다 저렴합니다. (보다 표 2 전체 비교를 위해.)

시간 3:4

선택적 바소프레신 2 수용체 길항제인 Tolvaptan은 PKD의 여러 동물 모델에서 신장 낭종 성장을 억제하고 신장 기능을 보존하는 것으로 입증되었습니다.^1,9,20,25,26 ADPKD가 빠르게 진행될 위험이 있는 성인의 신장 기능 저하를 늦추는 데 FDA 승인을 받았습니다.^1,20,27

2012년에 발표된 연구 '상염색체 우성 다낭성 신장 질환 및 그 결과 관리에서의 Tolvaptan 효능 및 안전성'(TEMPO 3:4)은 1,445명의 ADPKD 환자가 등록된 3년간의 전향적, 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 시험이었습니다. . 연구 목표는 신장 기능 저하, 혈압 조절, 신장 통증 및 알부민뇨와 같은 ADPKD 관련 합병증 및 안전성 종점 외에도 ADPKD 환자에서 톨밥탄의 장기적인 효과와 안전성을 살펴보는 것이었습니다. TEMPO 3:4 시험에서는 톨밥탄이 ADPKD 환자의 총 신장 용적 증가와 신장 기능 저하를 늦추는 것을 보여줄 수 있었습니다. 그러나 부작용으로 인해 중단율이 더 높아졌습니다.^2,9,25,26

Tolvaptan은 질병 진행을 늦추어 ADPKD에 유익한 효과를 나타냅니다. 그러나 위약과 비교했을 때 비용이 많이 들고 더 높은 용량에서 부작용이 증가하는 등 몇 가지 단점이 있습니다(자주 모니터링해야 하는 배뇨 증가, 갈증, 야뇨증 및 간 손상 포함).^20,26,28

Tolvaptan(Jynarque)은 간 손상 위험으로 인해 Jynarqu REMS 프로그램이라는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)에 따라 제한된 배포 프로그램을 통해서만 사용할 수 있습니다.²⁹

Jynarque의 초기 복용량은 하루 60mg입니다(깨어났을 때 45mg, 8시간 후에 15mg 복용). 톨밥탄 15mg 경구용 정제의 가격은 약국에 따라 10정 공급에 대해 약 $4,482($13,446/30일)이고, 30mg 경구 정제 10정에 대해 $4,651($13,953/30일)입니다. (견적 가격은 현금 지불 고객을 위한 것이며 보험 플랜에는 유효하지 않습니다. 이 가격 가이드는 대부분의 미국 약국에서 허용되는 Drugs.com 할인 카드 사용을 기준으로 합니다.)^30,31

플로리진 연구

디하이드로칼콘 플로리진은 수많은 과일 나무에서 발견되는 천연 제품이자 식이 성분입니다. 이는 150년 넘게 생리학 연구를 위한 의약품 및 도구로 사용되어 왔습니다. 주요 약리학적 작용은 소장의 근위 세뇨관과 점막에 위치한 나트륨-포도당 공동수송체 1과 2(SGLT1 및 SGLT2)를 억제하여 신장 당뇨병을 유발하고 장내 포도당 흡수를 차단하는 것입니다.^32,33

2013년에 발표된 연구 '플로리진을 사용한 나트륨-포도당 공동수송체의 표적화는 Han:SPRD 쥐의 다낭성 신장 질환 진행을 억제합니다'에서는 새로운 조사 약물인 플로리진이 PKD의 쥐 모델에서 낭종 성장을 억제하고 신장 질환 진행을 지연시키는지 여부를 테스트했습니다.³³ Han:SPRD(Sprague-Dawley)는 인간의 신장과 유사한 신장 구조를 가지고 있는 것으로 알려진 쥐의 일종입니다. 신장 병리 및 질병 진행의 유사성으로 인해 ADPKD 연구를 위한 모델로 자주 사용됩니다. 이 모델은 낭종 형성, 질병 진행 및 PKD에 대한 잠재적 치료 효과의 기본 메커니즘을 조사하는 데 유용합니다.³⁴

해당 연구에서는 수컷 이형접합성(Cy/+) 및 야생형 Han:SPRD 쥐에 플로리진을 SC 주사하여 당뇨병을 유발했습니다. 플로리진은 이들 쥐에서 즉각적이고 지속적인 당뇨병과 삼투성 이뇨를 유발했습니다. 5주 동안 플로리진으로 치료한 Cy/+ 쥐는 비히클 치료 Cy/+에 비해 크레아티닌 청소율의 유의한 증가, 신장-체중 대 체중 비율 감소, 신장 낭종 지수 감소 및 소변 알부민 배설 감소를 보여주었습니다. 쥐.³⁴ Ki67 염색을 측정한 결과 플로리진으로 처리한 Cy/+ 쥐의 확장된 세뇨관과 낭종에서 세포 증식이 현저히 낮았을 뿐만 아니라 활성화된 MAP 키나제 경로가 현저하게 억제된 것으로 나타났습니다.³⁴

mTOR 경로는 변경되지 않은 상태로 유지되었습니다. 플로리진은 Cy/+ 쥐의 배양된 세뇨관 상피 세포에서 용량 의존적으로 MAP 키나제(세포 스트레스 및 염증과 같은 여러 세포 과정을 담당하는)를 억제했습니다. 따라서, 플로리진을 사용한 장기 치료는 PKD의 쥐 모델에서 낭포성 질환 진행을 유의하게 억제했습니다. 따라서 신장 SGLT 억제에 의한 당뇨병 및 삼투성 이뇨증(혈당증)의 유도는 PKD에서 치료 효과를 가질 수 있습니다.³⁴ (보다 표 2 .) 이 치료법은 쥐의 내약성이 좋았으며 주목할만한 부작용이 발생하지 않았습니다. 인간의 안전성과 효능을 보여주기 위해서는 더 많은 연구가 이루어져야 할 것입니다.³⁴

재현부

2018년에 발표된 톨밥탄과 관련된 두 번째 시험은 '보존된 신장 기능의 증거 복제: 진행성 다낭성 신장 질환의 톨밥탄(REPRISE)'이라는 제목으로 후기 ADPKD 환자에 초점을 맞췄습니다. 나이가 들수록 신장 기능은 필연적으로 저하됩니다. ADPKD 환자의 경우 감소 속도가 훨씬 빠릅니다. REPRISE는 56~65세 성인 참가자를 대상으로 한 톨밥탄의 무작위 배정 제3상 임상시험으로 추정 사구체 여과율(eGFR)이 1.73㎡당 25~44mL/분이었습니다.² 및 eGFR 감소의 이전 증거. TEMPO에서 부작용 발생으로 인해 REPRISE에는 단일 맹검, 위약 단계에 이어 단일 맹검, 도입 단계가 포함되어 톨밥탄을 견딜 수 없는 참가자를 제외하고 최대 내약 용량을 개별화했습니다.³⁵

매일 아침 최소 60mg, 매일 오후 30mg의 톨밥탄을 견딜 수 있는 참가자만 무작위로 톨밥탄 또는 그에 맞는 위약을 투여 받았습니다. 제외로 인해 도입 단계에만 들어간 1,519명의 참가자 중 1,370명이 톨밥탄 또는 최대 허용 용량의 위약에 1:1로 무작위 배정되었습니다.³⁵

1년 간의 연구 끝에 톨밥탄은 신장 기능이 분당 –2.34mL 감소하는 것으로 추정되었습니다. 위약은 분당 -3.61mL의 감소를 보였습니다. Tolvaptan은 위약에 비해 1년 후 더 느린 감소를 제공할 수 있었습니다.³⁵ (보다 표 3 .)

이 시험에서는 톨밥탄이 진행성 ADPKD 환자의 신장 기능 상실을 늦추는 데 도움이 된다는 사실을 보여줄 수 있었습니다. 그러나 톨밥탄 치료의 장기적인 이점을 이해하려면 추가 연구가 완료되어야 합니다. 약물로 인한 간 손상을 줄이는 데 도움이 되도록 간 효소 수치를 자주 모니터링하는 것은 여전히 매달 수행되어야 합니다.^9,35,36

테임PKD

2021년에 발표된 연구인 '다낭성 신장 질환에서 메트포르민 투여에 대한 무작위 시험'(TAME PKD)에서는 당뇨병의 1차 치료제로 사용되는 비구아나이드인 메트포르민의 사용이 PKD의 치료 옵션으로 논의되었습니다. 메트포르민은 제2형 당뇨병 환자의 고혈당을 관리하는 FDA 승인 당뇨병 치료제입니다. 장에서 포도당 흡수를 줄이고 간 포도당 생성을 낮추며 인슐린 감수성을 향상시킵니다.³⁷ 효율성, 안전성, 비용 측면에서 널리 받아들여지고 있습니다. 메트포르민은 사람에서는 대사되지 않으며 신장을 통해서만 배설됩니다.³⁸

메트포르민은 낭종 생성에 영향을 미치고 다낭신장병 환자의 사구체 여과율 감소를 감소시키는 것으로 나타났습니다.³⁹

TAME PKD 연구는 eGFR이 1.73당 50mL/분인 초기 ADPKD 환자를 대상으로 메트포르민의 안전성과 내약성에 대한 일차 결과를 조사하는 제2상, 이중 맹검, 위약 대조, 무작위 대조 시험입니다. 중² . 2차 결과에서는 eGFR 감소와 총 신장 부피 증가를 조사했습니다. 18~60세의 ADPKD 환자 97명을 1:1 비율로 무작위 배정하여 24개월 동안 메트포르민(1일 2회 1,000mg) 또는 위약을 투여했습니다.^38.39

일반적인 부작용으로는 메스꺼움, 식욕 부진, 복부 경련, 간헐적인 구토 등의 위장관 증상이 있습니다. 드물지만 심각한 부작용은 젖산증이며, 특히 낮은 GFR로 인해 신장 배설이 감소된 환자에서 나타납니다. 이로 인해 eGFR이 1.73m당 30mL/분 미만인 환자에게 처방해서는 안 된다는 안전성 권고가 이루어졌습니다.² ; 따라서 메트포르민은 질병 진행의 초기~중기 단계에만 사용할 수 있습니다. 구토, 설사 또는 기타 탈수 원인이 있는 경우 메트포르민을 일시적으로 중단해야 합니다. 표 2 ).³⁸

1차 평가변수에서는 제2형 당뇨병에 대해 임상적으로 관련된 용량(2,000mg/d)의 메트포르민이 초기 단계의 ADPKD(eGFR >60mL/min/1.73㎡) 환자에게 안전하다는 것을 보여주었습니다.² ). 2차 평가변수는 eGFR 기울기, htTKV 및 htTLV에 대한 경향이 유의하지 않아 결론이 나지 않았습니다. 메트포르민 치료 환자의 하위군(35%)만이 최대 처방 용량(2,000mg/d)을 견딜 수 있었기 때문에 신장 및 간량에 대한 긍정적인 효과를 놓쳤을 가능성이 있다고 생각됩니다. 최적이 아닌 투여로 인해. 또 다른 가능성은 모집된 환자 코호트의 질병이 너무 경미하여 연구 기간 내에 질병 진행에 대한 감지 가능한 효과를 나타내지 못할 수도 있다는 것입니다.³⁸

제2형 당뇨병의 일반적인 초기 성인 복용량(즉시 방출)은 하루에 두 번 경구로 500mg/d 또는 하루에 한 번 경구로 850mg입니다. 유지 용량은 분할 용량으로 2,000mg/d이며 최대 용량은 2,550mg/일입니다. 서방형(ER) 초회용량은 1일 1회 500~1,000mg을 경구투여하며, 최대용량은 2,000mg/일이다.⁴⁰

메트포르민 500mg 경구용 정제의 가격은 30정 기준 $10.83입니다. 30정의 경우 850mg($11.59); 약국에 따라 30정에 1,000mg($11.00)이 있습니다. (견적된 가격은 현금 지불 고객을 위한 것이며 보험 플랜에는 유효하지 않습니다. 이 가격 가이드는 Drugs.com 할인 카드 사용을 기준으로 합니다.)⁴¹

메트포르민이 ADPKD 치료에 대해 FDA의 승인을 받으면 이는 시장에서 가장 저렴한 옵션이 될 것이며 SDOH(사회적 건강 결정 요인) 관련 장벽을 줄이고 더 나은 건강 형평성, 접근성 및 결과에 기여하는 데 도움이 될 것입니다.⁴²

논의

ADPKD는 신장의 기능 저하로 이어지는 만성 신장 질환(CKD)입니다. CKD는 5단계의 eGFR 감소로 추적할 수 있습니다. 정상 eGFR은 90mL/분 이상입니다. 1단계 CKD는 eGFR이 90mL/분 이상인 신장 손상입니다. 2단계 CKD 범위는 60mL/분~89mL/분입니다. 3단계 CKD 범위는 30mL/분~59mL/분입니다. 4기 CKD 범위는 15mL/분~29mL/분입니다. 5기 CKD에는 심각한 신장 질환 및 신부전의 징후가 포함되며, GFR은 신장 기능이 15% 미만으로 나타납니다.

신장 기능이 5단계 CKD로 떨어지면 ESRD가 됩니다.^43.44 ESRD는 더 이상 혈액 내 전해질과 산의 균형을 맞추거나 노폐물과 과잉 수분을 제거할 수 없는 신장의 eGFR이 10mL/분 미만인 것으로 정의됩니다. ESRD를 관리하려면 환자는 장기간 투석을 받아야 하거나 생명을 유지하기 위해 신장 이식이 필요할 수 있습니다.^44.45

ADPKD의 진행은 CKD 단계 내에서 관찰될 수 있습니다. 1단계와 2단계에서는 신체적 증상이 거의 없이 크레아티닌 청소율과 eGFR이 상승한 것으로 나타났습니다. 3단계와 4단계에서는 허리 통증, 붓기 또는 부기, 식욕 부진, 고혈압, 복부 부기 등의 증상이 더 많이 나타나며 점진적으로 쇠퇴합니다. 5단계는 환자에게 혼란, 빈혈, 두통, 가려움증, 근육 경련, 숨가쁨, 회색 또는 노란색 피부 변화(노폐물 축적 및 신장의 독소 제거 능력 감소로 인해 발생할 수 있음)가 나타나기 시작하는 시기입니다. . ESRD라고도 알려진 5기 ADPKD는 일반적으로 신체 기능을 지원하기 위해 투석이나 신장 이식이 필요합니다.

논의된 약물은 CKD와 ADPKD 모두에서 신장 기능 저하를 줄이는 데 영향을 미쳐 ESRD를 지연시킬 수 있습니다. 이러한 연구 결과는 ADPKD에 대한 다양한 잠재적 치료법을 제시하지만 각 치료법에는 다음과 같은 한계가 있습니다.

• 에베로리무스는 신장 크기를 줄이는 데 일부 효능을 보였지만 급성 신장 손상 등의 부작용으로 인해 장기간 사용에는 적합하지 않습니다.²³

• 톨밥탄 , 위약에 비해 총 신장 용적 증가 및 신장 기능 저하를 줄여 질병 진행을 늦추는 데 효과적이지만 비용이 높고 부작용(간 독성 등)이 있어 특히 장기적으로 사용이 제한됩니다.^6.19

• 플로리진 동물 모델의 긍정적인 결과는 고무적이지만 인간에 대한 안전성과 효능을 평가하려면 더 많은 연구가 필요합니다.³³

• 제2형 당뇨병 치료의 1차 치료법인 메트포르민은 비용 효과적인 옵션으로 보입니다(참조: 표 3 ).

다파글리플로진 및 엠파글리플로진과 같은 SGLT2 억제제는 신부전으로 진행될 위험이 있는 환자의 CKD에 대해 FDA의 승인을 받았습니다. 그러나 현재 ADPKD 환자에 대한 효과를 뒷받침하는 증거는 제한적입니다. 임상 연구에 따르면 이러한 억제제는 광범위한 CKD 집단에서 신장 기능 저하를 줄이는 데 효과적이지만 ADPKD는 SGLT2 억제의 직접적인 표적이 아닌 신장 내 낭종 형성 및 확대와 같은 독특한 병리학적 메커니즘을 수반합니다. 따라서 ADPKD 환자의 잠재적 이점을 명확히 하기 위해서는 보다 집중적인 연구가 필요합니다.^46.47

결론

ADPKD는 전 세계 모든 인종과 민족에 영향을 미치는 가장 흔한 유전성 신장 질환입니다. ADPKD에는 치료법이 없습니다. 연구의 진전을 통해 질병 발병기전, 간질성 염증 및 섬유증과 같은 2차 사건의 존재, 질병 진행으로 이어지는 혈압 조절의 영향에 대한 실질적인 이해가 이루어졌습니다. ADPKD의 연구 진전에도 불구하고 환자의 예후는 지난 20년 동안 크게 변하지 않았으며 치료 옵션도 제한적입니다.^11.48 낭종 확대는 통증, 낭종 출혈, 낭종 감염, 고혈압, 신장결석증을 초래하여 삶의 질에 영향을 미칩니다. ADPKD 환자의 80%에 영향을 미치는 간 낭종은 또한 낭종 합병증 및 간비대를 통해 삶의 질에 영향을 줄 수 있습니다. ADPKD는 인생의 30대 또는 40대에 진단되며 영향을 받는 개인의 절반 이상이 60대 또는 70대 중반에 신부전으로 진행됩니다.^7.12

생활습관 개선(높은 수분 섭취, 나트륨 섭취량 감소, 체중 조절) 및 고혈압 조절 외에도 대체 치료제를 찾기 위한 연구 및 임상 시험에서는 단 하나의 약제인 톨밥탄만 생산되었습니다.² 신장 기능 저하를 늦추는 데 효과적인 것으로 입증되었지만 부작용에 대한 내약성, 잠재적인 간 손상 및 높은 비용은 SDOH 장벽, 특히 치료에 대한 접근성, 재정적 안정성 및 전반적인 건강 결과를 초래합니다. 톨밥탄의 높은 비용 문제를 해결하고 경제성을 개선하면 이러한 SDOH 관련 장벽을 줄이는 데 도움이 될 것이며 ADPKD 환자의 건강 형평성, 접근성 및 결과가 향상되는 데 기여할 것입니다.^{10,12,16,17,19,39,41,48}

이 환자군에서 신장 기능 상실을 늦추는 데 사용할 수 있는 치료법은 제한되어 있습니다. ADPKD에 대한 치료 옵션이 장기적인 이점을 제공하고 안전하고 효과적일 뿐만 아니라 널리 이용 가능하고 저렴하다는 것을 보장하기 위해서는 지속적인 연구가 필요합니다.^4,11,48

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